英伟达发布RFD4-Proteina蛋白质设计模型，支持奖励引导的推理时搜索
英伟达技术博客介绍，RFD4-Proteina是与华盛顿大学蛋白质设计研究所共同开发的开源模型，可同时生成蛋白质序列与全原子结构，并通过推理时搜索把算力集中在高分候选上。博客给出PD-L1结合蛋白设计教程和部分基准数据。
AI解读：模型基于Proteina-Complexa的部分潜变量方法，结合显式骨架坐标与潜表示；自编码器解码器同时输出序列和全原子结构，不再需要把结果交给ProteinMPNN之类的逆折叠模型处理。
据博客，RFD4-Proteina比RFD3更快、更省内存：在残基级潜表示上计算，扩散采样从Proteina-Complexa约 400 步减到 60 步。博客给出的基准是 200 残基时生成速度提升 3.8 倍。
推理时搜索会反复去噪生成轨迹、给设计打分，保留并分支有希望的中间状态，直到达到生成标准；奖励可衡量几何、相互作用或独立预测置信度。
博客提供针对肿瘤靶点PD-L1的教程：固定靶点序列和骨架坐标、允许侧链重排，并把结合蛋白生成引向Tyr56、Met115、Tyr123热点，新结合蛋白长度 100–150 残基。
博客明确提示，用OpenFold3的pLDDT作为奖励衡量的是结合蛋白的预测置信度，不是结合证据，界面和重折叠指标需另行检查。
英伟达技术博客发布RFD4-Proteina使用教程。该模型是英伟达BioNeMo的开源模型，由英伟达与华盛顿大学医学院蛋白质设计研究所共同开发，可同时设计蛋白质序列与全原子结构，并用奖励引导的推理时搜索把算力集中在更有希望的候选上。
博客面向计算生物学家、机器学习工程师和药物发现研究者，以肿瘤靶点PD-L1为例演示结合蛋白候选的设计流程，并给出在开放模型和NIM微服务两种形态下的运行方式。
模型如何生成与搜索
RFD4-Proteina沿用Proteina-Complexa的部分潜变量方法，把显式骨架坐标与潜表示、学到的序列变量和原子变量结合。其自编码器解码器一起产出序列和全原子结构，博客称这去掉了把结果交给ProteinMPNN等模型做逆折叠的单独环节。
推理时推理搜索是模型集中算力的环节：模型对生成轨迹去噪得到结构，给设计打分，保留并对有希望的部分状态分支，直到满足生成标准。奖励可衡量几何、相互作用或独立预测的置信度。博客称这类额外搜索能针对指定目标优化设计，产出得分更高的设计。
- 输入侧使用AtomWorks准备结构数据，定义固定原子、可设计残基、热点和分子环境。
- 开放模型和NIM都接受带注释的CIF，或条件规范加源结构。
速度与内存的对比数据
博客称RFD4-Proteina在若干方面快于并省于RFD3：它在残基级潜表示上工作而非原子级，避免内存膨胀；扩散过程工程把采样从Proteina-Complexa约 400 步减到 60 步。推理时搜索所用的打分器（OF3及tmol等物理方法）经CUDA加速。
博客给出的生成基准称，在 200 残基时RFD4-Proteina生成速度提升 3.8 倍，峰值预留内存占用低于RFD3（原文此处表述有笔误）。另有BioIR后端在六种测试的Hopper GPU配置上比默认编译后端快 1.37–1.73 倍；在H100 PCIe上，整套测试时间从 161 秒降到 111 秒。该基准使用批大小 1，累加 15 种序列长度（128–1,024 token）的热身后端到端耗时。
PD-L1教程中的具体设置
教程使用仓库中来自PDB 5O45的裁剪PD-L1结构作为靶点，固定靶点序列和骨架坐标，允许侧链重排，并把结合蛋白生成引向Tyr56、Met115、Yyr123三个热点原子。新结合蛋白设定为 100–150 残基，序列和坐标自由。
开放模型方式从Hugging Face加载nvidia/RFD4-Proteina及配套自编码器检查点，单次生成一个候选；加num_replicates=10 可得十个候选。NIM方式通过HTTP接口提交同一条件规范，需自托管时满足Docker、NVIDIA驱动、容器工具链和NGC API key等前置条件。博客称build.nvidia.com的API端点不建议用于生产运行。
- 示例搜索预设使用两个分支、beam width为 3，在第 20、40、50、60 步打分；奖励为设计链的OpenFold3 pLDDT，下限 50，奖励达 80 的轨迹被保存。
- 搜索时的奖励标签与最终报告标签分开设置，博客提醒搜索结果数量会变化，选候选前需检查生成的CIF和保留的指标。
验证环节与博客自述的能力范围
博客列出筛选与排序候选的检查项：约束、motif保留、原子冲突、界面、重折叠一致性和结构多样性，可用OpenFold3、RoseTTAFold3做预测，TMol做类Rosetta的全原子打分与优化，常见指标包括ipTM、ipSAE、RMSD和相互作用能。
博客称RFD4-Proteina支持的设计与靶向模态范围广于此前模型，并称随附论文显示其在输出质量和吞吐上在该组分子任务中处于领先。这些为公司及作者主张，博客未在本教程中给出独立的实验验证数据。教程最后建议把实验反馈写回目标、约束和排序标准，进行下一轮设计。